Moduladores invisibles del miedo: Cómo el microbioma intestinal altera la extinción del miedo

Artículo original: Invisible Modulators of Fear: How the Gut Microbiome Alters Fear Extinction, Mariella Careaga

Traducido por Delaney Ivey

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Aprender a evitar una amenaza, así como saber cuándo algo ya no es peligroso, es crucial para la supervivencia de un organismo.  La habilidad de deshacerse de los recuerdos atemorizantes después de que una amenaza ha pasado es tan importante que los déficits están relacionados con varias condiciones neuropsiquiátricas como la ansiedad y el trastorno de estrés postraumático.  Durante la última década, la evidencia ha demostrado que los cambios en la comunidad microbiana gastrointestinal, colectivamente conocida como el microbioma intestinal, influyen en los procesos relacionados con el cerebro, como el aprendizaje del miedo y la memoria.  Pero la manera en que estas criaturas invisibles podían hacerlo no estaba clara hasta hace unos años. 

En un estudio publicado en el 2019, los investigadores analizaron cómo los cambios en la microbiota gastrointestinal de un animal afectarían la función neuronal y su capacidad para extinguir una memoria de miedo (Chu et al., 2019).  Los autores entrenaron ratones libres de gérmenes (es decir, animales sin un microbioma), o tratados con antibióticos (es decir, animales con un microbioma drásticamente reducido), o normales (es decir, el grupo control- animales con un microbioma totalmente funcional) para asociar un ruido fuerte con una descarga eléctrica en la pata.  Este proceso de aprendizaje – en el que un animal aprende a asociar estímulos – se llama condicionamiento clásico (o Pavloviano) del miedo, y muchos investigadores lo utilizan para entender cómo se adquieren, forman y mantienen los recuerdos del miedo.  Antes del condicionamiento del miedo, el ruido fuerte se llama un estímulo neutral, mientras que la descarga eléctrica en la pata se conoce como un estímulo incondicionado.  Después del condicionamiento del miedo, el sonido se convierte en un estímulo condicionado, ya que induce cambios conductuales y/o fisiológicos conocidos como respuestas condicionadas. Estas son respuestas reflejas (es decir, respuestas involuntarias) que van desde modificaciones conductuales, como la expresión de respuestas defensivas (por ejemplo, el comportamiento de inmovilidad), hasta cambios fisiológicos como el aumento de la frecuencia cardíaca.

Después de que Chu y sus colegas condicionaron los ratones para asociar el sonido con una descarga eléctrica en la pata, expusieron repetidamente a los animales al ruido en ausencia del choque eléctrico. Este procedimiento disminuye gradualmente la expresión de respuestas condicionadas a través de un proceso de aprendizaje conocido como la extinción del miedo. La evidencia indica que la extinción del miedo representa un nuevo aprendizaje en el que un animal aprende a desasociar el ruido fuerte de la descarga eléctrica en la pata. A su vez, esta nueva asociación (es decir, ruido sin descarga) inhibe la expresión de las respuestas condicionadas. En el estudio de Chu y sus colegas, los animales con un microbioma reducido (es decir, ratones tratados con antibióticos y sin gérmenes) y los ratones del grupo control tenían niveles similares de inmovilidad durante el condicionamiento del miedo, lo que sugiere que estos grupos adquirieron de manera similar la asociación entre el ruido y la descarga. Sin embargo, durante la extinción, los ratones con el microbioma reducido no extinguieron la memoria del miedo tan eficazmente como los animales del grupo control, lo que indica que la microbiota puede ser importante para sacudir los recuerdos temerosos.

A continuación, los investigadores examinaron las bases genéticas y neuroanatómicas de estos cambios. Centraron su atención en la corteza prefrontal medial, una región cerebral situada en la parte frontal del cerebro que se cree importante en la extinción del miedo. Los investigadores encontraron que dentro de la corteza prefrontal medial, genes relacionados con varias funciones como la plasticidad sináptica y la actividad neuronal se expresaban menos en los animales carentes de microbioma.  Además de regular la expresión genética en la corteza prefrontal medial, el microbioma intestinal también afectó el desarrollo y la morfología de las células en esa región. Las células de microglía, que son importantes para mantener la función neuronal, exhibieron un estado inmaduro en animales con microbiomas deficientes. Además, estos animales también mostraron cambios en las espinas dendríticas. Estas son pequeñas protuberancias de membrana presentes en la superficie de la dendrita de una neurona que son cruciales para la función sináptica y se sabe que son remodeladas por el aprendizaje. Los ratones con microbiomas empobrecidos tenían menos espinas dendríticas que se eliminaban con más frecuencia, lo que indica que la ausencia del microbioma afecta negativamente la plasticidad de las espinas relacionadas con el aprendizaje. Conjuntamente, estos resultados mostraron que la reducción de la microbiota intestinal no sólo altera la expresión conductual de la extinción del miedo, sino que también modifica la expresión de genes, el desarrollo y la morfología de las células en la corteza prefrontal medial.

Pero, ¿cómo causan estos cambios en el cerebro los microbios que viven en el intestino? Para determinar los mecanismos que mediaban estos cambios, los investigadores examinaron cómo los microbios enviaban señales al cerebro. Primero, exploraron la teoría de que las señales habían sido enviadas a través del nervio vago, que conecta el tracto gastrointestinal con el cerebro. Encontraron que el seccionar el nervio vago no alteraba la capacidad de los animales para extinguir la memoria del miedo. Después, probaron si los cambios en la extinción del miedo estaban mediados por cambios en el sistema inmunológico, dado que se sabe que las células inmunes influyen en la función y el comportamiento cerebral. De nuevo, los autores no encontraron diferencias en el número de células inmunitarias entre los grupos. Por último, evaluaron si los metabolitos producidos por los microbios estaban mediando tales cambios. Descubrieron que cuatro compuestos llamados sulfato de fenilo, sulfato de pirocatecol, ácido 3- (3-sulfooxifenil) propanoico y sulfato de indoxilo se redujeron en el líquido cefalorraquídeo, suero sanguíneo y heces de ratones libres de gérmenes. Curiosamente, el sulfato de indoxilo y un derivado del ácido 3-(3-sulfooxifenil) propanoico estaban previamente vinculados a condiciones psiquiátricas como la esquizofrenia y el autismo en los seres humanos. Juntos, estos hallazgos indican que las sustancias derivadas del microbioma se dirigen al cerebro e influyen en la actividad de las células cerebrales que, a su vez, conducen a cambios en la forma en que los ratones extinguieron la memoria del miedo.

Estos interesantes hallazgos indican que la capacidad de un animal para extinguir el miedo no sólo depende de los cambios dentro de su cerebro, e identifica a los habitantes invisibles del intestino como moduladores importantes de ese proceso.  Este y otros estudios nos ayudan a comprender cómo los microbios intestinales influyen en el cerebro y podría llevar a una mejor comprensión de los trastornos neuropsiquiátricos como el trastorno por estrés postraumático, que tienen alteraciones en la memoria del miedo como una característica distintiva.

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Escrito por Mariella Careaga

Editado por Elizabeth Burnette, Arielle Hogan y Desislava Nesheva

Ilustrado por Melis Cakar

Traducido por Delaney Ivey.

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Referencias

• Chu, C., Murdock, M. H., Jing, D., Won, T. H., Chung, H., Kressel, A. M., … & Bessman, N. J. (2019). The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning. Nature, 574(7779), 543-548.
• Galland, L. (2014). The gut microbiome and the brain. Journal of medicinal food, 17(12), 1261-1272.
• Quirk, G. J., & Mueller, D. (2008). Neural mechanisms of extinction learning and retrieval. Neuropsychopharmacology, 33(1), 56-72.
• Sierra-Mercado, D., Padilla-Coreano, N., & Quirk, G. J. (2011). Dissociable roles of prelimbic and infralimbic cortices, ventral hippocampus, and basolateral amygdala in the expression and extinction of conditioned fear. Neuropsychopharmacology, 36(2), 529-538.
• VanElzakker, M. B., Dahlgren, M. K., Davis, F. C., Dubois, S. & Shin, L. M. (2014). From Pavlov to PTSD: the extinction of conditioned fear in rodents, humans, and anxiety disorders. Neurobiology of Learning and Memory, 113, 3–18.

Autora

 Mariella Careaga

Mariella se licenció en Biomedicina por la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP), en Brasil. Después, ella fue estudiante de posgrado en el departamento de Psicobiología de la UNIFESP, donde obtuvo su maestría y doctorado. Como estudiante de posgrado, estaba principalmente interesada en los efectos del estrés (o situaciones estresantes) en el comportamiento y la memoria del miedo. Actualmente, ella es una postdoctoranda en la Uniformed Services University of the Health Science y también participa en iniciativas de comunicación científica en Brasil (Nunca vi um cientista y Eureka! Brasil), donde escribe artículos sobre temas relacionados con la ciencia.

Traductora

Delaney Ivey