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Fraude en investigación sobre Alzheimer: ¿Pone realmente en riesgo una teoría principal sobre la enfermedad?

Artículo original: Recently reported fraudulent research in Alzheimer’s: does this actually risk a key theory of the disease?, Diana Ortega Cruz

Previamente en Knowing Neurons hemos hablado sobre la neurobiología de la Enfermedad de Alzheimer (EA), la forma más común de demencia. Esta enfermedad neurodegenerativa se identifica por la presencia de dos proteínas patológicas: tau y beta-amiloide (Aβ). Tras la controversia en 2021 por la aprobación en Estados Unidos de Aducanumab, un fármaco que elimina Aβ del cerebro pero con dudosos efectos cognitivos, este verano de 2022 la EA se ha vuelto mediática de nuevo. Esto fue provocado por la publicación de un informe en la revista Science que describía un posible fraude en investigación relacionada con Aβ. Varios medios han aclamado que estas noticias cuestionan la relevancia de Aβ en esta enfermedad, y que grandes fondos invertidos en desarrollo de fármacos podrían haberse basado en resultados fraudulentos. Es cierto que este potencial fraude pone en riesgo ciertas líneas de investigación, pero los mensajes de la prensa e incluso el propio informe de Science han exagerado su importancia para este campo; aquí explicamos el porqué.

La enfermedad de Alzheimer recibe su nombre por Alois Alzheimer, el primer neurólogo que describió una gran pérdida de tamaño cerebral en una paciente que murió con problemas de memoria y alucinaciones. Tras examinar su cerebro al microscopio, observó la presencia de dos tipos de depósitos en el tejido, uno entre las neuronas y otro dentro de éstas (Alzheimer, 1911). Varias décadas después, se desarrollaron técnicas más avanzadas que revelaron que estos depósitos estaban formados por las proteínas Aβ y tau, respectivamente (Grundke-Iqbal et al., 1986, Glenner & Wong, 1984). Actualmente, el diagnóstico clínico de Alzheimer se basa en criterios que requieren detectar la presencia de al menos una de estas dos proteínas en el paciente (Dubois, et al., 2014). Para detectarlas, actualmente contamos con dos tipos de estrategias: la tomografía por emisión de positrones (técnica de imagen médica) o el análisis de líquido cefalorraquídeo. Además del diagnóstico clínico, en investigación comúnmente se requiere un diagnóstico definitivo de EA que se obtiene por exploración del tejido cerebral del paciente tras su muerte, conocido como diagnóstico neuropatológico. Para el diagnóstico neuropatológico de la EA se requiere la presencia en el tejido de ambas proteínas, tau y Aβ (Montine et al., 2012). Por tanto, estas dos patologías son las principales características biológicas de la enfermedad, siendo clave para identificarla en la clínica y en investigación.

Durante mucho tiempo se ha debatido sobre si los síntomas cognitivos del Alzheimer vienen causados por tau o por Aβ, formándose así la “teoría tau” o la “teoría amiloide”. Ninguna de estas dos teorías ha sido suficiente para explicar los cambios de la EA por sí sola (Gallardo & Holtzman, 2019). Este debate, en particular la teoría de que beta-amiloide sea el factor predominante en el desarrollo de Alzheimer, es el tema que se cuestiona en el reciente informe de Science. Citando al premio Nobel Thomas C. Südhof en una entrevista reciente: “La cuestión no es si los depósitos de beta-amiloide son importantes, creo que todos estaríamos de acuerdo en que lo son. La cuestión es si estos depósitos conducen los procesos de la enfermedad por si solos, o si forman parte de un conjunto de factores que causan la enfermedad.”

La cuestión es si estos depósitos conducen los procesos de la enfermedad por si solos, o si forman parte de un conjunto de factores que causan la enfermedad.”

El posible fraude descrito en este informe de Science está relacionado con un tipo de oligómero de Aβ, llamado Aβ*56, que se asoció directamente al deterioro cognitivo en un artículo de la influyente revista Nature (Lesné et al., 2006). Los depósitos de Aβ se forman por agregación: varias unidades de la proteína se agregan y forman un oligómero, que a su vez se agregan para formar estos depósitos. En este proceso, la proteína puede formar múltiples tipos de oligómeros (Finder & Glockshuber, 2007). El estudio en cuestión describió el tipo Aβ*56 por primera vez, y encontró una asociación entre unos niveles elevados de este oligómero y la pérdida de memoria. En primer lugar, los autores estudiaron un modelo de EA, una cepa de ratones que expresan una variante patológica de Aβ. Los ratones jóvenes de esta cepa tienen una memoria normal, mientras que los ratones adultos presentan problemas de memoria. Los autores extrajeron muestras de proteínas de estos ratones y evaluaron la presencia de Aβ*56 por medio de una técnica para evaluar las proteínas en una muestra, llamada western blot. En esta técnica se separan las proteínas por tamaño y se etiquetan las de interés con anticuerpos específicos, produciendo bandas de detección como las de la Figura 2a del artículo en cuestión (mostrada abajo). El análisis de muestras de ratones de diferentes edades mostró que el aumento en niveles de Aβ*56 se correspondía con la edad de inicio de síntomas de la EA en estos ratones. Para evaluar en más detalle el rol de este oligómero, los autores lo aislaron y lo inyectaron en ratas jóvenes y sanas. Como esperaban, la inyección de Aβ*56 se asoció a una pérdida de memoria en las ratas. Dada la relación entre los niveles del oligómero con el inicio de síntomas en el modelo de EA, junto con la pérdida de memoria observada al inyectarlo, este estudio defendió la relación directa entre Aβ*56 y el desarrollo de la enfermedad.


Sin embargo, recientemente el neurocientífico y médico Matthew Schrag declaró la presencia de irregularidades en la Figura 2a, como se cuenta en el informe de Science. Schrag se dio cuenta de que las bandas correspondientes a muestras de ratones de diferente edad eran muy parecidas, y sospechó que podrían haberse editado. Una manipulación de este tipo puede indicar la falsa presencia de una proteína, o mostrar unos niveles más bajos o altos en comparación con otra muestra. Usando programas informáticos, Schrag comprobó que las bandas eran mucho más similares entre sí de lo esperado, ya que estas bandas suelen presentar formas irregulares. El neurocientífico había encontrado sospechas de otros científicos en un foro llamado PubPeer, que revelaban bandas duplicadas en artículos previos relacionados con el de Nature (Larson et al., 2012a, Larson et al., 2012b, Amar et al., 2017), sospechas que también fueron confirmadas por Schrag.

Las acusaciones de fraude en estos artículos tienen graves consecuencias, ya que otros grupos de investigación habrán basado su trabajo en estos artículos. El artículo de Nature en cuestión había sido citado por otros 3000 artículos desde su publicación, lo que indica que ha sido bastante influyente en el campo. Sin embargo, otros autores fueron incapaces de reproducir estos resultados y sugirieron que no había pruebas suficientes de la asociación entre el oligómero y el deterioro cognitivo (Shankar et al., 2009). Otros grupos podrían haber obtenido resultados similares y no haberlos publicado para evitar contradecir el trabajo publicado en Nature. Por tanto, es posible que este artículo haya hecho que esfuerzos y recursos valiosos de investigación se orientaran de forma errónea. La investigación tiene como pilar una comunicación honesta de procedimientos y resultados, por lo que cualquier fraude afecta gravemente a su progreso. Esto no debe ser tolerado en ningún ámbito de la ciencia. Las investigaciones en curso sobre este posible fraude revelarán si las acusaciones son ciertas, en cuyo caso los autores deberán tomar responsabilidad por ello. Para evitar situaciones como esta, los resultados fraudulentos o irreproducibles se podrían identificar más fácilmente si se apreciara más la publicación de resultados inesperados o negativos.

…la relación independiente entre el oligómero Aβ*56 y los síntomas cognitivos debe ser cuestionada…

En definitiva, podemos decir que estas noticias no amenazan el rol de la proteína Aβ como un elemento clave en el Alzheimer. El informe de Science sí revela que la relación independiente entre el oligómero Aβ*56 y los síntomas cognitivos debe ser cuestionada, y el posible fraude debe ser investigado. Sin embargo, los comentarios hiperbólicos en los medios no ayudan a la investigación, ni a los pacientes, ni a sus cuidadores: la importancia de beta-amiloide no es cuestionable. Las teorías originales de tau o beta-amiloide han sido refinadas gracias al desarrollo de nuevos biomarcadores y a avances en neuroimagen, que apoyan la idea de que ambas proteínas, junto con otros mecanismos como la inflamación, influyen conjuntamente en el desarrollo de la EA. La investigación solo lleva al progreso si es reproducible, y los fraudes se podrían combatir con métodos más abiertos de publicación científica y menos titulares sensacionalistas en la prensa.

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Escrito y traducido por Diana Ortega Cruz
Editado por Lauren Wagner, Justin McMahon, and Talia Oughourlian
Ilustrado por Himani Arora

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Referencias

Alzheimer, A. (1911). Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters (On certain peculiar diseases of old age). History of Psychiatry, 2(5), 74–101. https://doi.org/10.1177/0957154X9100200506

Amar, F., Sherman, M. A., Rush, T., Larson, M., Boyle, G., Chang, L., … & Lesné, S. E. (2017). The amyloid-β oligomer Aβ* 56 induces specific alterations in neuronal signaling that lead to tau phosphorylation and aggregation. Science signaling, 10(478), eaal2021. https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.aal2021

Dubois, B., Feldman, H. H., Jacova, C., Hampel, H., Molinuevo, J. L., Blennow, K., DeKosky, S. T., Gauthier, S., Selkoe, D., Bateman, R., Cappa, S., Crutch, S., Engelborghs, S., Frisoni, G. B., Fox, N. C., Galasko, D., Habert, M. O., Jicha, G. A., Nordberg, A., Pasquier, F., … Cummings, J. L. (2014). Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria. The Lancet. Neurology, 13(6), 614–629. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70090-0

Finder, V. H., & Glockshuber, R. (2007). Amyloid-β aggregation. Neurodegenerative Diseases, 4(1), 13-27. https://doi.org/10.1159/000100355

Gallardo, G., & Holtzman, D. M. (2019). Amyloid-β and Tau at the Crossroads of Alzheimer’s Disease. Advances in experimental medicine and biology, 1184, 187–203. https://doi.org/10.1007/978-981-32-9358-8_16

Glenner, G. G., & Wong, C. W. (1984). Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochemical and biophysical research communications, 120(3), 885–890. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(84)80190-4

Grundke-Iqbal, I., Iqbal, K., Tung, Y. C., Quinlan, M., Wisniewski, H. M., & Binder, L. I. (1986). Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau (tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 83(13), 4913–4917. https://doi.org/10.1073/pnas.83.13.4913

Larson, M., Sherman, M. A., Greimel, S., Kuskowski, M., Schneider, J. A., Bennett, D. A., & Lesné, S. E. (2012, a). Soluble α-synuclein is a novel modulator of Alzheimer’s disease pathophysiology. Journal of Neuroscience, 32(30), 10253-10266. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0581-12.2012

Larson, M., Sherman, M. A., Amar, F., Nuvolone, M., Schneider, J. A., Bennett, D. A., … & Lesné, S. E. (2012, b). The complex PrPc-Fyn couples human oligomeric Aβ with pathological Tau changes in Alzheimer’s disease. Journal of Neuroscience, 32(47), 16857-16871. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1858-12.2012

Lesné, S., Koh, M. T., Kotilinek, L., Kayed, R., Glabe, C. G., Yang, A., … & Ashe, K. H. (2006). A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature, 440(7082), 352-357. https://doi.org/10.1038/nature04533

Montine, T. J., Phelps, C. H., Beach, T. G., Bigio, E. H., Cairns, N. J., Dickson, D. W., Duyckaerts, C., Frosch, M. P., Masliah, E., Mirra, S. S., Nelson, P. T., Schneider, J. A., Thal, D. R., Trojanowski, J. Q., Vinters, H. V., Hyman, B. T., National Institute on Aging, & Alzheimer’s Association (2012). National Institute on Aging-Alzheimer’s Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease: a practical approach. Acta neuropathologica, 123(1), 1–11. https://doi.org/10.1007/s00401-011-0910-3

Shankar, G. M., Leissring, M. A., Adame, A., Sun, X., Spooner, E., Masliah, E., Selkoe, D. J., Lemere, C. A., & Walsh, D. M. (2009). Biochemical and immunohistochemical analysis of an Alzheimer’s disease mouse model reveals the presence of multiple cerebral Abeta assembly forms throughout life. Neurobiology of disease, 36(2), 293–302. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.07.021


Autora

Diana Ortega Cruz

Diana estudio un bachillerato en ingenería biomédica, motivada en entender como el cuerpo humano funciona. Ahora es un estudiante de doctorado en la Universidad Politécnica de Madrid, España. Su investigación intenta relacionar cambios biológicos en demencia (detectados debajo de un microscopio) a cambios en la estructura cerebral (detectados con MRI) para mejorar la exactitud en el diagnosis de demencia. Disfruta aprender, comunicar y pasar su tiempo libre cerca del mar.

Author

  • Diana Ortega Cruz

    Diana estudió un licenciatura de Bachillerato en Ingenieria Biomédica, motivado en entender como el cuerpo humano trabaja. Ahora es una estudiante de doctorado en la Universidad Politécnica de Madrid, Spain. Su investigación intenta relacionar cambios biológicos en la demencia (detectados bajo un microscopio) a cambios en la estructure cerebral (detectados con resonancia magnética) para mejorar la exactitud de el diagnosis de demencia. Ella disfruta de aprender, comunicar y pasar su tiempo libre en el mar.

Diana Ortega Cruz

Diana estudió un licenciatura de Bachillerato en Ingenieria Biomédica, motivado en entender como el cuerpo humano trabaja. Ahora es una estudiante de doctorado en la Universidad Politécnica de Madrid, Spain. Su investigación intenta relacionar cambios biológicos en la demencia (detectados bajo un microscopio) a cambios en la estructure cerebral (detectados con resonancia magnética) para mejorar la exactitud de el diagnosis de demencia. Ella disfruta de aprender, comunicar y pasar su tiempo libre en el mar.