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Silenciamiento de cromosomas: Desactivación de genes en el Síndrome de Down

Artículo original: Chromosome Silencing: Turning Off Genes in Down Syndrome,  Jillian L. Shaw

Traducido por Samantha Arauz

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Cerremos los ojos e intentemos imaginar cómo será el tratamiento médico en el futuro. Yo personalmente, imagino sofisticados robots que manejan láseres que eliminan con precisión tumores mortales. Preveo que los conocimientos procedentes de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) se dispararán y permitirán que la genómica humana personalizada sea el centro de atención. La identificación eficaz de anomalías genéticas podría eliminar las especulaciones a la hora de elegir el tratamiento farmacológico más eficaz para una persona. En mis sueños más descabellados, imagino una tecnología que permita silenciar cromosomas enteros asociados a trastornos del desarrollo.

El síndrome de Down es la principal causa genética de retraso mental y se le atribuye a tener tres copias del cromosoma 21. Este cromosoma adicional provoca un aumento en la expresión de genes que dan lugar a la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer y a las deficiencias cognitivas en los pacientes con síndrome de Down. Silenciar los cromosomas podría no ser algo tan lejano en el futuro o algo tan irreal, como algunos piensan. En un artículo de vanguardia publicado en Nature, los investigadores lograron inactivar los genes localizados en el cromosoma 21 en células madre pluripotentes, lo que supone una posibilidad auténtica para una terapia basada en la inactivación cromosómica.

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Sólo en Estados Unidos, 1 de cada 300 bebés tendrá una anomalía cromosómica, y la mitad de esta cifra será síndrome de Down. Dicho esto, los investigadores estaban motivados por descubrir un mecanismo para silenciar el cromosoma extra, dada la gravedad de las discapacidades intelectuales asociadas a este síndrome. En un experimento ingenioso, aprovecharon el mecanismo natural del cuerpo humano para garantizar que sólo se exprese un cromosoma X. Todas las hembras de los mamíferos silencian uno de los dos cromosomas X con el gen de inactivación del cromosoma X (XIST, por sus siglas in inglés). La activación de XIST hace que la superficie del cromosoma quede recubierta, y este recubrimiento bloquea la expresión de otros genes así silenciando efectivamente uno de los cromosomas.

Down syndrome chromosomes Knowing Neurons
Los cromosomas de un paciente con Síndrome de Down. La flecha indica tres copias del cromosoma 21. El cuerpo de Barr es el cromosoma X inactivo.

El reto de este estudio fue insertar el XIST en una de las copias del cromosoma 21. Los investigadores aprovecharon la adición dirigida por la nucleasa de dedo de zinc, una técnica utilizada para insertar un gen en un lugar específico de un cromosoma. El gen XIST tiene 17 kilobases y hasta la fecha es el mayor gen insertado en una región cromosómica.

La idea de este experimento era insertar un único gen que silenciara de forma epigenética todo el cromosoma. Los investigadores aprovecharon la capacidad natural de silenciamiento de XIST y la trasladaron al cromosoma 21. Insertaron el gen de inactivación del cromosoma X en una de las copias del cromosoma 21 en células madre de un paciente con síndrome de Down. Durante el desarrollo, el ARN de XIST es capaz de silenciar e inactivar el cromosoma X mediante una serie de modificaciones de la heterocromatina que son identificables en el cromosoma como un cuerpo de Barr condensado. La heterocromatina es un estado muy compacto del ADN que modifica la capacidad de las proteínas para unirse al ADN y alterar la transcripción, lo que permite activar y desactivar genes.

“este es el primer paso…que antes sólo se consideraban ciencia ficción.”

Gracias a esta tecnología, el equipo pudo silenciar el gen que codifica la proteína precursora amiloidea (APP, por sus siglas en inglés) del cromosoma 21. El APP, cuando está mutado, provoca la acumulación de placas beta-amiloides que conducen a la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer con antecedentes familiares. La expresión de XIST redujo por completo la expresión de este gen. El ayudar a restaurar los niveles normales de APP tiene el potencial de prevenir la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con síndrome de Down. La razón para entusiasmarse con esta investigación es que abre la puerta a la investigación en el área de terapia genética, que podría corregir las anomalías cromosómicas asociadas al síndrome de Down y a otros trastornos cromosómicos (trisomía del 13 y 18) que suelen ser mortales. Aunque estos hallazgos sólo son relevantes en el ámbito de las células madre, este es el primer paso hacia aquellos tratamientos del futuro que antes sólo se consideraban ciencia ficción.

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Escrito por Jillian L. Shaw
Imágenes adaptadas de Alamy y Noah’s Dad
Traducido por Samantha Arauz

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Referencias

Jiang J., Jing Y., Cost G.J., Chiang J.C., Kolpa H.J., Cotton A.M., Carone D.M., Carone B.R., Shivak D.A., Guschin D.Y. & Pearl J.R. (2013) Translating dosage compensation to trisomy 21, Nature, 500(7462) 296-300. DOI: 10.1038/nature12394


Autora

Jillian L. Shaw

Jillian decidió dedicarse a una vida de exploración de los misterios del cerebro tras leer los estudios de casos neurológicos de Oliver Sachs y Ramachandran cuando era estudiante del Vassar College. Después de completar una licenciatura en neurociencia con honores en 2009, Jillian se dirigió a la USC para realizar un doctorado en neurociencia donde ahora está en su quinto año. Una estancia de investigación en Bélgica expuso a Jillian a las complejidades de las vías de señalización celular, y sus intereses cambiaron de la neurociencia cognitiva a la neurociencia celular y molecular. Su investigación actual se centra en la relación entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer utilizando la Drosophila como modelo genético para explorar el transporte axonal, la disfunción de las mitocondrias, los defectos sinápticos y la neurodegeneración. Cuando no está en el laboratorio, Jillian forma nuevas sinapsis escalando por el sur de California.

Author

  • Jillian L. Shaw

    Jillian decidió dedicarse a una vida de exploración de los misterios del cerebro tras leer los estudios de casos neurológicos de Oliver Sachs y Ramachandran cuando era estudiante del Vassar College. Después de completar una licenciatura en neurociencia con honores en 2009, Jillian se dirigió a la Universidad del Sur de California (USC) para realizar un doctorado en neurociencia donde ahora está en su quinto año. Una estancia de investigación en Bélgica expuso a Jillian a las complejidades de las vías de señalización celular, y sus intereses cambiaron de la neurociencia cognitiva a la neurociencia celular y molecular. Su investigación actual se centra en la relación entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer utilizando la Drosophila como modelo genético para explorar el transporte axonal, la disfunción de las mitocondrias, los defectos sinápticos y la neurodegeneración. Cuando no está en el laboratorio, Jillian forma nuevas sinapsis escalando por el sur de California.

Jillian L. Shaw

Jillian decidió dedicarse a una vida de exploración de los misterios del cerebro tras leer los estudios de casos neurológicos de Oliver Sachs y Ramachandran cuando era estudiante del Vassar College. Después de completar una licenciatura en neurociencia con honores en 2009, Jillian se dirigió a la Universidad del Sur de California (USC) para realizar un doctorado en neurociencia donde ahora está en su quinto año. Una estancia de investigación en Bélgica expuso a Jillian a las complejidades de las vías de señalización celular, y sus intereses cambiaron de la neurociencia cognitiva a la neurociencia celular y molecular. Su investigación actual se centra en la relación entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer utilizando la Drosophila como modelo genético para explorar el transporte axonal, la disfunción de las mitocondrias, los defectos sinápticos y la neurodegeneración. Cuando no está en el laboratorio, Jillian forma nuevas sinapsis escalando por el sur de California.