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Biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer

Articulo original: Biomarkers for AD, Mariella Careaga

Traducido por Julia Clark

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La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral degenerativo que deteriora progresivamente las funciones cognitivas y las capacidades conductuales de una persona y, en última instancia, conduce a la interrupción de la vida cotidiana. En el pasado, los médicos solo podían diagnosticar de manera definitiva la enfermedad de Alzheimer examinando directamente el tejido cerebral del paciente en una autopsia post mortem. Sin embargo, gracias a la labor de varios investigadores, muchas cosas han cambiado. Ahora, los médicos tienen cada vez más acceso a pruebas que ayudan a detectar indicadores medibles, conocidos como biomarcadores, relacionados con la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia en una persona viviente.

Se calcula que más de 55 millones de personas en todo el mundo viven con demencia…

La enfermedad de Alzheimer, suele diagnosticarse en la vejez y puede representar entre el 60 y el 70% de todos los casos de demencia (World Health Organization, 2021). El término demencia se usa para referirse al conjunto de síntomas que incluye dificultades con la memoria, el pensamiento y el lenguaje. Se calcula que más de 55 millones de personas en todo el mundo viven con demencia, y cada año se suman casi 10 millones de casos nuevos, lo que presiona a los científicos a no solo comprender las causas de la demencia, sino también desarrollar terapias para tratarla.

Muchos conocemos el Alzheimer por la gravedad de sus síntomas, pero estos no definen la enfermedad, según Suzanne E. Schindler, profesora asociada de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. «La enfermedad de Alzheimer se define por anomalías específicas en el cerebro que incluyen placas amiloides y ovillos neurofibrilares,» dice Schindler. Las acumulaciones de proteína beta-amiloide se encuentran fuera de las neuronas, mientras que los ovillos neurofibrilares formados por una proteína llamada tau, se encuentran dentro de las neuronas. Estos cambios anormales en las proteínas del cerebro, observados por primera vez por Alois Alzheimer hace más de 100 años, son característicos del alzhéimer e incluso se cree que contribuyen a la pérdida neuronal que se observa en la enfermedad. En las últimas décadas, diagnosticar e investigar el alzhéimer ha cambiado significativamente, ya que los científicos han desarrollado formas de medir las proteínas beta-amiloide y tau en pacientes.

La revolución de los biomarcadores
Los biomarcadores, una abreviatura de «marcadores biológicos», son indicadores cuantificables de los procesos normales y anormales que se pueden detectar en muestras de fluidos corporales, tejidos y órganos. Los médicos e investigadores pueden utilizar los biomarcadores para observar las funciones corporales normales, diagnosticar problemas de salud, monitorear la respuesta del organismo a un tratamiento e identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar una enfermedad.

En la búsqueda de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer, los científicos centraron primero su atención en el líquido cefalorraquídeo, un líquido claro y acuoso que fluye dentro y alrededor del cerebro y la médula espinal. Dado que el líquido cefalorraquídeo está en contacto con el cerebro, examinar y medir en el fluido las cantidades de proteínas y otras sustancias producidas por las células cerebrales puede ayudar en la diagnosis de problemas neurológicos. Cambios en los niveles de las proteínas beta-amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo indican cambios en las mismas en el cerebro. Por ejemplo, la reducción de una proteína beta-amiloide específica, denominada beta-amiloide 42, en el líquido cefalorraquídeo se asocia con un aumento de las placas amiloides en el cerebro, a medida que se aglutinan más proteínas amiloides ahí (Jack and Holtzman, 2013; Visser et al., 2009). Con respecto a tau (o su versión fosforilada), su aumento en el líquido cefalorraquídeo también se asocia con más ovillos neurofibrilares en el cerebro (Jack and Holtzman, 2013). En la actualidad, los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo se utilizan principalmente en la investigación. Sin embargo, debido a la reciente aprobación de una prueba de líquido cefalorraquídeo por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para ayudar a diagnosticar la enfermedad de Alzheimer, el uso de la prueba de líquido cefalorraquídeo podría generalizarse en el ámbito clínico.

También se han utilizado distintos tipos de escáneres cerebrales para diagnosticar el alzhéimer y otras formas de demencia, como son la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones. La tomografía computarizada y la resonancia magnética son técnicas de imagen que muestran el tamaño y la forma del cerebro. Estas imágenes pueden revelar, por ejemplo, si algunas regiones del cerebro de una persona son más pequeñas de lo normal, lo cual podría indicar atrofia cerebral (Johnson et al., 2012). Un resultado como éste, junto con otras pruebas clínicas, podría ayudar a determinar si la persona tiene demencia.

A diferencia de la resonancia magnética y la tomografía computarizada, la tomografía por emisión de positrones permite ver cómo funcionan los tejidos del organismo. Para ello, se inyectan en la sangre de una persona pequeñas cantidades de una sustancia radiactiva, denominada trazador, que puede revelar cambios metabólicos tanto normales como anormales. En el cerebro, por ejemplo, se puede utilizar un trazador formado por un átomo radiactivo y una molécula similar a la glucosa para medir cómo producen energía las células cerebrales para alimentar sus procesos fisiológicos. Algunos trazadores específicos también pueden identificar las placas amiloides y la acumulación anormal de la proteína tau mediante su enlazamiento con estos depósitos proteicos en el cerebro (Zetterberg & Bendlin, 2021). Hasta ahora, la FDA ha aprobado una tomografía por emisión de positrones para tau y tres para la proteína beta-amiloide con el propósito de diagnosticar e investigar la enfermedad de Alzhéimer.

“…las proteínas beta-amiloide y tau también pueden detectarse en la sangre…”

Más recientemente los estudios han demostrado que las proteínas beta-amiloide y tau también pueden detectarse en la sangre, y los niveles sanguíneos de estas proteínas pueden servir como biomarcadores, ya que están correlacionados con los niveles en el líquido cefalorraquídeo (Mielke et al., 2018; Teunissen et al., 2022). “Los biomarcadores de sangre son más beneficiosos que la punción lumbar para la obtención del líquido cefalorraquídeo o la neuroimagenología en términos de coste, grado de invasión, viabilidad y acceso”, afirma Michelle Marie Mielke, jefa del departamento de Epidemiología y Prevención y profesora de Epidemiología y Gerontología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Wake Forest. En EE.UU., los casos de alzhéimer se diagnostican y se tratan mayormente por médicos que ofrecen atención primaria, donde no hay suficientes neurólogos y geriatras, según Mielke. Así pues, «se necesitan pruebas menos invasivas» que puedan identificar si la causa de las dificultades cognitivas está relacionada con el alzhéimer.

¿Por qué importan los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer?
El uso de biomarcadores del alzhéimer puede afectar de manera significante la vida de un paciente. En un estudio reciente, los investigadores evaluaron cómo realizar una tomografía por emisión de positrones para beta-amiloide impactaba el tratamiento clínico de pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia por causa desconocida. Cuando disponían de los resultados de la tomografía por emisión de positrones, los clínicos diagnosticaron con mayor precisión a pacientes con o sin la enfermedad de Alzheimer, se sintieron más seguros de su diagnóstico y cambiaron el uso de fármacos para tratar los síntomas del alzhéimer en más del 40% de los pacientes. Además, es probable que la inclusión de biomarcadores en la práctica clínica reduzca los diagnósticos erróneos o insuficientes de la enfermedad de Alzheimer, cosa que sigue siendo frecuente (Rabinovici et al., 2019).

“…es probable que la inclusión de biomarcadores en la práctica clínica reduzca los diagnósticos erróneos o insuficientes de la enfermedad de Alzheimer…”

En la investigación del alzhéimer, los biomarcadores pueden utilizarse para identificar a pacientes con anomalías cerebrales años antes de que aparezcan las primeras señales de dificultades de memoria y pensamiento, dice Schindler. Estos pacientes cognitivamente normales pueden ser incluidos en estudios conocidos como ensayos clínicos preventivos, en los que los investigadores comprueban si determinados tratamientos previenen o retrasan la aparición de los síntomas de la demencia.

Aunque los biomarcadores han ayudado a diagnosticar e investigar el alzhéimer, siguen existiendo limitaciones. Según Schindler, aún no sabemos cómo pueden influir en estos biomarcadores factores individuales como la edad, el sexo y otras afecciones médicas. Por ejemplo, en un estudio reciente, los investigadores demostraron que algunas afecciones médicas, como la enfermedad renal, afectan los niveles de la proteína tau medidos en la sangre (Mielke et al., 2022). Es especialmente importante saber cómo otras enfermedades afectan los biomarcadores del alzhéimer, porque la mayoría de los pacientes afectados por esta enfermedad son «adultos mayores que tienen múltiples comorbilidades», dice Mielke.

En las últimas décadas los avances en los biomarcadores del alzhéimer han dado lugar a nuevos e interesantes hallazgos. Hoy día, investigadores y médicos pueden observar alteraciones relacionadas con el alzhéimer en personas vivientes, cosa que no era posible hace unas décadas. Estos biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer pueden utilizarse para diagnosticar a los pacientes, inscribir a los participantes adecuados en ensayos clínicos y hacer un seguimiento de cómo reaccionan a posibles fármacos nuevos. A medida que avanza la investigación de biomarcadores del alzhéimer, las mejoras en los biomarcadores actualmente disponibles junto con el desarrollo de técnicas que miden las anomalías relacionadas con el alzhéimer en otros órganos (Hart et al., 2016), probablemente proporcionarán más herramientas a los pacientes para que puedan planificar el futuro y empezar a tratar sus síntomas lo antes posible.

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Escrito por Mariella Careaga
Editado por Lauren Wagner, Mary Cooper, y James Cole
Ilustrado por Sumana Shrestha
Traducido por Julia Clark

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Referencias
Hart, N. J., Koronyo, Y., Black, K. L., & Koronyo-Hamaoui, M. (2016). Ocular indicators of Alzheimer’s: exploring disease in the retina. Acta neuropathologica, 132(6), 767–787. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1613-6

Jack, C. R., Jr, & Holtzman, D. M. (2013). Biomarker modeling of Alzheimer’s disease. Neuron, 80(6), 1347–1358. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.12.003

Johnson, K. A., Fox, N. C., Sperling, R. A., & Klunk, W. E. (2012). Brain imaging in Alzheimer disease. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2(4), a006213. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006213

Mielke, M. M., Hagen, C. E., Xu, J., Chai, X., Vemuri, P., Lowe, V. J., Airey, D. C., Knopman, D. S., Roberts, R. O., Machulda, M. M., Jack, C. R., Jr, Petersen, R. C., & Dage, J. L. (2018). Plasma phospho-tau181 increases with Alzheimer’s disease clinical severity and is associated with tau- and amyloid-positron emission tomography. Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer’s Association, 14(8), 989–997. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.013

Mielke, M. M., Dage, J. L., Frank, R. D., Algeciras-Schimnich, A., Knopman, D. S., Lowe, V. J., Bu, G., Vemuri, P., Graff-Radford, J., Jack, C. R., Jr, & Petersen, R. C. (2022). Performance of plasma phosphorylated tau 181 and 217 in the community. Nature medicine, 28(7), 1398–1405. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01822-2

Rabinovici, G. D., Gatsonis, C., Apgar, C., Chaudhary, K., Gareen, I., Hanna, L., … & Carrillo, M. C. (2019). Association of amyloid positron emission tomography with subsequent change in clinical management among medicare beneficiaries with mild cognitive impairment or dementia. Jama, 321(13), 1286-1294. https://doi:10.1001/jama.2019.2000

Schindler, S. E., & Bateman, R. J. (2021). Combining blood-based biomarkers to predict risk for Alzheimer’s disease dementia. Nature Aging, 1(1), 26-28. https://doi.org/10.1038/s43587-020-00008-0

Teunissen, C. E., Verberk, I., Thijssen, E. H., Vermunt, L., Hansson, O., Zetterberg, H., van der Flier, W. M., Mielke, M. M., & Del Campo, M. (2022). Blood-based biomarkers for Alzheimer’s disease: towards clinical implementation. The Lancet. Neurology, 21(1), 66–77. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00361-6

Visser, P. J., Verhey, F., Knol, D. L., Scheltens, P., Wahlund, L. O., Freund-Levi, Y., Tsolaki, M., Minthon, L., Wallin, A. K., Hampel, H., Bürger, K., Pirttila, T., Soininen, H., Rikkert, M. O., Verbeek, M. M., Spiru, L., & Blennow, K. (2009). Prevalence and prognostic value of CSF markers of Alzheimer’s disease pathology in patients with subjective cognitive impairment or mild cognitive impairment in the DESCRIPA study: a prospective cohort study. The Lancet. Neurology, 8(7), 619–627. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70139-5

World Health Organization. (2021). Dementia. World Health Organization. Retrieved August 10, 2022, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia

Zetterberg, H., & Bendlin, B. B. (2021). Biomarkers for Alzheimer’s disease-preparing for a new era of disease-modifying therapies. Molecular psychiatry, 26(1), 296–308. https://doi.org/10.1038/s41380-020-0721-9


Autora

Mariella Careaga

Mariella se licenció en Biomedicina por la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP), en Brasil. Después, ella fue estudiante de posgrado en el departamento de Psicobiología de la UNIFESP, donde obtuvo su maestría y doctorado. Como estudiante de posgrado, estaba principalmente interesada en los efectos del estrés (o situaciones estresantes) en el comportamiento y la memoria del miedo. Actualmente, está haciendo un estudio post-doctoral en la Uniformed Services University of the Health Science y también participa en iniciativas de comunicación científica en Brasil (Nunca vi um cientista y Eureka! Brasil), donde escribe artículos sobre temas relacionados con la ciencia.

Traductora

Julia Clark

Author

  • Mariella Careaga

    Mariella es una investigadora de posgrado en la Universidad de Servicios Uniformes de las Ciencias de Salud, donde estudia los efectos del estrés prolongado y heridas de trauma al cerebro a la reacción del estrés. Escribiendo sobre la ciencia es una de sus pasiones. Para mejorar su capacidades para escribir, se inscribió a un certificado especializado para la comunicación científica en la Universidad de San Diego en 2021. Desde entonces, ella ha publicado artículos en Knowing Neurons y en Massive Science. Tambien contribuye como una creadora para el proyecto de comunicación científica Brasileño, Nunca vi um cientista. Cunado no está en el laboratorio o escribiendo, Mariella disfruta andar en su bicicleta por la ciudad y encontrar nuevos lugares para probar nuevas comidas. Tambien le encanta ver películas de miedo y horror y jugando con sus gatos. Mariella recibió su bachillerato en Biomedicina y una maestría y doctorado de neurociencia de la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP), en Brasil.

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Mariella es una investigadora de posgrado en la Universidad de Servicios Uniformes de las Ciencias de Salud, donde estudia los efectos del estrés prolongado y heridas de trauma al cerebro a la reacción del estrés. Escribiendo sobre la ciencia es una de sus pasiones. Para mejorar su capacidades para escribir, se inscribió a un certificado especializado para la comunicación científica en la Universidad de San Diego en 2021. Desde entonces, ella ha publicado artículos en Knowing Neurons y en Massive Science. Tambien contribuye como una creadora para el proyecto de comunicación científica Brasileño, Nunca vi um cientista. Cunado no está en el laboratorio o escribiendo, Mariella disfruta andar en su bicicleta por la ciudad y encontrar nuevos lugares para probar nuevas comidas. Tambien le encanta ver películas de miedo y horror y jugando con sus gatos. Mariella recibió su bachillerato en Biomedicina y una maestría y doctorado de neurociencia de la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP), en Brasil.