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Trastornos convulsivos: Un misterio en curso

Artículo original: Seizure Disorders: An On-Going Mystery, Aysuhe Sharma y Christina Mueller

Traducido por Isha Das

Editado por Franz Jaron, Ida Parry, Lena Lange, Giorgia Salani

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La palabra “epilepsia” proviene del griego “epilambanein,” que significa “apoderarse de, tomar posesión de o atacar” (Baloyannis, 2013). Según evidencias de relatos históricos y obras de arte, la epilepsia ha existido desde el comienzo de la historia registrada y ha sido objeto de mitos y prejuicios desde entonces. Fue identificada y descrita tempranamente por las antiguas civilizaciones mesopotámicas. Textos acadios (circa 2000 a.C.) contienen la primera descripción de una convulsión epiléptica: “…su cuello gira hacia la izquierda, sus manos y pies están tensos y sus ojos bien abiertos, y de su boca fluye espuma sin que tenga conciencia alguna” (Magiorkinis et al., 2010).

Los textos asirios y babilónicos asociaron las convulsiones con el “mal” o el “pecado” y perpetuaron la noción de que la epilepsia representa la posesión demoníaca (Ali et al., 2016). Durante la era homérica (1200 – 800 a.C.), la epilepsia se consideraba un regalo de los dioses (Baloyannis, 2013) y algunos creían que aquellos con convulsiones estaban dotados de poderes sobrenaturales (Magiorkinis et al., 2010). Hippocrates (circa 400 a.C.) y sus seguidores fueron los primeros en considerar la epilepsia como un trastorno físico de origen natural, aunque esta conceptualización científica fue desechada en la Edad Media. En 1870, el Dr. John Hughlings Jackson estableció por primera vez su base anatómica y patológica cuando definió la epilepsia como “descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas y locales de materia gris” (Jackson, 1873).

TENER UNA CONVULSIÓN NO SIGNIFICA QUE TENGAS EPILEPSIA.

Todos tenemos actividad eléctrica en nuestros cerebros. La actividad eléctrica combinada de miles de células cerebrales (también conocidas como neuronas) determina cómo sabe tu café, cuán alerta te sientes y cuán concentrado estás mientras lees este artículo. Esta actividad eléctrica es causada por una serie compleja de cambios químicos que ocurren cuando las neuronas se comunican entre sí. La hendidura sináptica es el espacio entre dos neuronas y es el punto clave de la comunicación de neurona a neurona (Kandel et al., 2021). Basándose en las señales que llegan a la sinapsis, las neuronas pueden tanto excitarse (es decir, estimularse) como inhibirse (es decir, detenerse) entre sí para enviar mensajes (Kandel et al., 2021; Vaughn, 1998). La función saludable del cerebro depende de un equilibrio entre las células que transmiten mensajes estimulantes e inhibidores. Este equilibrio se pierde durante una convulsión: demasiadas señales excitatorias (es decir, demasiada actividad) o la pérdida de señales inhibitorias (es decir, la incapacidad para disminuir o “cancelar” la actividad) desequilibran y descontrolan la actividad eléctrica del cerebro (Scharfman, 2007). Los picos de actividad eléctrica anormal causan los cambios en el comportamiento (por ejemplo, movimientos incontrolados) y las manifestaciones clínicas (por ejemplo, alteraciones en la función olfativa, visual y auditiva) de las convulsiones, y pueden registrarse con un electroencefalograma (EEG) (Scharfman, 2007; Falco-Walter et al., 2018; Wolf, 2016).

Una única convulsión no significa que una persona tenga epilepsia. De hecho, una de cada diez personas experimentará una convulsión en algún momento de su vida (Organización Mundial de la Salud – Epilepsia [Hoja informativa]). Las convulsiones pueden ser desencadenadas por infecciones virales, lesiones cerebrales, accidentes cerebrovasculares, diabetes y trastornos metabólicos, entre otros (Bhalla et al., 2011). Los pacientes con epilepsia tienen una predisposición persistente a convulsiones espontáneas no provocadas (Fisher et al., 2014). En la epilepsia focal, estas perturbaciones eléctricas aparecen en una parte del cerebro, como un pequeño incendio en un gran bosque (Falco-Walter et al., 2018). En la epilepsia generalizada, este fuego se propaga por todo el bosque, causando descargas eléctricas anormales en todo el cerebro (Falco-Walter et al., 2018). Las convulsiones focales pueden generalizarse de esta manera, pero también pueden comenzar en varios lugares al mismo tiempo (por ejemplo, en la epilepsia multifocal) (Falco-Walter et al., 2018).

“De hecho, una de cada diez personas experimentará una convulsión en algún momento de su vida”.

TODAVÍA NO ENTENDEMOS COMPLETAMENTE LA EPILEPSIA.

La ciencia ha avanzado significativamente en la comprensión y el tratamiento de la epilepsia, pero aún existen muchos misterios. Los científicos todavía no han logrado comprender completamente cómo un cerebro normal se transforma en uno capaz de producir convulsiones no provocadas, un proceso conocido como epileptogénesis (Goldberg and Coulter, 2013; Pitkänen et al., 2015). La epileptogénesis puede ser desencadenada por factores genéticos o adquiridos, siendo estos últimos incluyendo lesiones cerebrales conocidas (TCE, accidente cerebrovascular, infección, etc.) o lesiones cerebrales desconocidas (Goldberg y Coulter, 2013; Pitkänen et al., 2015). La epileptogenicidad de una lesión cerebral (es decir, su capacidad para inducir epileptogénesis) depende de varios factores, incluyendo pero no limitándose a: 1) la causa, ubicación y gravedad de la lesión desencadenante; 2) factores genéticos y epigenéticos; 3) la edad; 4) historial de salud; 5) comorbilidades (Klein et al., 2018). Por ejemplo, mientras solo el 2-4% de los pacientes desarrolla epilepsia después de un traumatismo craneoencefálico leve a moderado, la incidencia aumenta al 15-50% en pacientes con traumatismo craneoencefálico severo y/o comorbilidades neurológicas (Hauser et al., 1993; Banerjee et al., 2009; Pitkänen et al., 2017).

Las lagunas persistentes en nuestra comprensión de cómo los cerebros epilépticos generan y mantienen convulsiones no provocadas han dificultado el desarrollo de medicamentos que interrumpan, reviertan o prevengan el mecanismo subyacente. Los medicamentos actuales para la epilepsia solo pueden reducir los síntomas de las convulsiones (frecuencia y gravedad) al dirigirse a la actividad de los canales iónicos dependientes del voltaje y los canales iónicos dependientes de ligandos que participan en la promoción de la hiperexcitabilidad neuronal (por ejemplo, bloqueadores de los canales de sodio) (Rho y White, 2018; Rogawski et al, 2016). Como resultado, dos tercios de los pacientes con epilepsia pueden controlar sus convulsiones con medicamentos antiepilépticos, pero un tercio no puede controlar las convulsiones con ninguna combinación de medicamentos y se dice que tienen epilepsia resistente al tratamiento (TRE) (Laxer et al., 2014; Kwan et al., 2010). La epileptogénesis es progresiva e indeterminada, especialmente en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento (TRE). Como resultado, el tejido cerebral productor de convulsiones (también conocido como zona de inicio de la convulsión o zona de inicio ictal) se expande lentamente, abarcando una región más grande a medida que persisten las convulsiones (Goldberg and Coulter, 2013; Jehi, 2018). Con el tiempo, las convulsiones no controladas dañan las células cerebrales, afectando la memoria, la atención, el lenguaje y demás (Laxer et al., 2014; Traynelis et al., 2020; Kent et al., 2006; Black et al., 2010). Los pacientes con convulsiones no controladas informan de síntomas de depresión y ansiedad más graves que los pacientes con convulsiones controladas (Devinsky et al., 2005). Esto puede deberse en parte a la pérdida de independencia causada por la epilepsia no controlada, lo que puede afectar el funcionamiento social y ocupacional (Laxer et al., 2014). Por ejemplo, en la mayoría de los estados, no se permite legalmente que los pacientes con convulsiones no controladas conduzcan, aunque el tiempo mínimo que los pacientes deben estar libre de convulsiones varía de un estado a otro. Además de una reducción significativa en la calidad de vida, las convulsiones no controladas aumentan drásticamente la probabilidad de muerte relacionada con la epilepsia (Lhatoo et al., 2001; Szaflarski and Szaflarski, 2004). Para pacientes con epilepsia focal resistente al tratamiento, la extirpación quirúrgica del tejido epiléptico es prometedora, pero también muy desafiante debido a la dificultad de delimitar con precisión todo el tejido cerebral responsable de las convulsiones de un paciente sin eliminar tejido vital para otras funciones cognitivas.

Con el tiempo, las convulsiones no controladas dañan las células cerebrales, afectando la memoria, la atención, el lenguaje y más 

INFLAMACIÓN CEREBRAL: HALLAZGOS EMOCIONANTES

Según la evidencia de estudios en modelos animales y tejido cerebral extirpado de pacientes con epilepsia, la inflamación cerebral, o neuroinflamación, es un factor clave en el inicio y mantenimiento de las convulsiones en la epilepsia y puede iniciar la epileptogénesis (Aronica et al., 2010; Maroso et al., 2010). Pero, ¿qué es la neuroinflamación, qué la desencadena y siempre es perjudicial? Si alguna vez te ha picado un insecto, has experimentado el calor, enrojecimiento, hinchazón, dolor y pérdida de función que causa la inflamación en el cuerpo. El mismo proceso tiene lugar en tu cerebro y es mediado por células llamadas microglía. La microglía son los médicos y cuidadores del cerebro. En cerebros sanos, la microglía hiberna cuando no es necesaria, pero se activa cuando recibe la señal de entrar en acción para ayudar. Una vez activadas, orquestan la inflamación para reparar el daño tisular y eliminar las células muertas cuando el cerebro está dañado o infectado (Amor et al., 2010; Devinsky et al., 2013). La neuroinflamación es saludable cuando ayuda a reparar el daño, pero provoca enfermedades cuando persiste más allá de lo necesario (Amor et al., 2010; Devinsky et al., 2013; Vezzani et al., 2013). Cuando la inflamación se vuelve cíclica y duradera, destruye lentamente el tejido cerebral sano y finalmente hace que las neuronas sean más excitables y, por lo tanto, más propensas a causar convulsiones (Vezzani et al., 2011; Vezzani et al., 2013). Desafortunadamente, la actividad cerebral que solía ser normal eventualmente será anormal cuando se examine con un electroencefalograma (EEG).

CONVULSIONES NO EPILÉPTICAS: NO TODOS LOS “ATAQUES” SON EPILÉPTICOS

¿Qué sucede cuando los pacientes experimentan convulsiones, pero sus EEG muestran actividad cerebral normal? La condición desconcertante se denomina “pseudo-convulsión”, pero también tiene otros nombres como crisis psicógenas no epilépticas (CPNE) o “ataque” (Perez y LaFrance, 2016). A diferencia de las convulsiones epilépticas, los tipos de convulsiones que experimentan estos pacientes no son causados por descargas eléctricas anormales en el cerebro o por ningún proceso de enfermedad actualmente medible (Reuber y Brown, 2017). Los pacientes con CPNE se someten a extensas evaluaciones médicas que incluyen imágenes cerebrales, análisis de sangre y monitoreo a largo plazo, solo para que les digan que “no hay nada mal”. Los ataques se asemejan a las convulsiones epilépticas a simple vista (y a veces incluso a ojos entrenados), pero existen diferencias sutiles que pueden utilizarse para distinguirlos de las convulsiones epilépticas (Reuber et al., 2011). Por ejemplo, una CPNE a menudo dura varios minutos u horas más que las convulsiones epilépticas, y es mucho menos probable que los pacientes se lesionen accidentalmente durante un episodio de CPNE porque el control motor está parcialmente preservado (Reuber y Elger, 2003). La condición es aterradora para los pacientes y sus familiares, y también interfiere con la escuela, el trabajo y las interacciones sociales, ya que las CPNE suelen recurrir si no se tratan. Peor aún, aquellos diagnosticados con CPNE deben lidiar con la idea de que no hay una causa conocida o medicamento efectivo para su condición.

INFLAMACIÓN CEREBRAL: ¿UN FENÓMENO OBSERVADO EN AMBAS ENFERMEDADES?

Según los resultados recientes de un estudio, la inflamación cerebral también podría desempeñar un papel en las CPNE. Los avances en la comprensión de las CPNE se han visto limitados por la controversia entre los expertos acerca de si estos ataques son debidos a la angustia psicológica o a mecanismos neurobiológicos. Los avances en la comprensión de las CPNE se han visto limitados por la controversia entre los expertos acerca de si estos ataques son debidos a la angustia psicológica o a mecanismos neurobiológicos. Los procesos neurobiológicos que subyacen a las CPNE ahora se están explorando utilizando imágenes cerebrales (Szaflarski y LaFrance, 2018). Algunos científicos están investigando procesos neuroinflamatorios como posible causa (Gledhill et al., 2021; Sharma y Szaflarski, 2021). Según evidencia de estudios de neuroimagen y biomarcadores, Sharma y Szaflarski propusieron recientemente un modelo de enfermedad de dos golpes para las CPNE que se basa en dos factores predisponentes significativos: traumatismo craneoencefálico previo y antecedentes de estrés en la infancia (incluyendo trauma, abuso y/o negligencia infantil) (LaFrance et al., 2013; Popkirov et al., 2018; Mökleby et al., 2002; Bowman and Markand, 1996). Al igual que los pacientes con epilepsia focal resistente al tratamiento, los pacientes con CPNE a menudo tienen antecedentes de lesiones cerebrales. De hecho, hasta el 83% tenía antecedentes de traumatismo craneoencefálico antes del inicio de las CPNE (LaFrance et al., 2013; Popkirov et al., 2018). Esta hipótesis plantea que el estrés crónico en la infancia provoca cambios neuroinflamatorios que predisponen al sistema de respuesta al estrés del cerebro a ser menos resistente cuando se enfrenta a lesiones o traumas adicionales más adelante en la vida. Estos dos “golpes” crean un terreno fértil para el desarrollo de las CPNE.

Al igual que los pacientes con epilepsia focal resistente al tratamiento, los pacientes con CPNE a menudo tienen antecedentes de lesiones cerebrales. De hecho, hasta el 83% tenía antecedentes de traumatismo craneoencefálico antes del inicio de las CPNE

Los niveles bajos de inflamación en el cerebro, posiblemente debidos a lesiones previas (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico) o a altos niveles de hormonas del estrés, pueden permanecer en el cerebro durante mucho tiempo y dañar lentamente los delicados procesos neuronales. El resultado es un rendimiento subóptimo y a veces se producen confusiones a medida que el cerebro trabaja en su proceso de reparación. El proceso descrito también tiene lugar en cerebros sanos. La mayoría de nosotros experimentamos náuseas al oler (o simplemente al pensar en) un alimento que previamente nos hizo enfermar. En el caso de una intoxicación alimentaria grave, nos abstenemos de consumir el alimento que causó la enfermedad, incluso después de varios años. Nuestra inmensa capacidad para aprender de experiencias pasadas significa que nuestro cerebro puede producir síntomas físicos (náuseas) basados en una sola experiencia pasada con un objeto (comida). Lo hace fortaleciendo las conexiones estructurales y funcionales entre los recuerdos almacenados. En el caso de las CPNE, las teorías conductuales sugieren que el cerebro ha aprendido a asociar una experiencia previa con síntomas similares a convulsiones. En la práctica, cualquier síntoma físico puede ser desencadenado por este mecanismo. Existencias de tartamudez, ceguera, paraplejía e incluso dolor causados por este fenómeno (Fobian and Elliott, 2019). Los profesionales médicos se refieren a estos trastornos colectivamente como “trastornos neurológicos funcionales” porque involucran anormalidades en la función cerebral en lugar de un defecto físico. Se están desarrollando nuevas intervenciones basadas en la terapia cognitivo-conductual (TCC) con el objetivo de reestructurar conexiones cerebrales defectuosas mediante la creación de nuevos recuerdos para reemplazarlos (Fobian et al., 2020). Además, los investigadores están probando si los medicamentos podrían ser útiles.

ENTONCES, ¿QUÉ?

¿Por qué necesitamos estas herramientas para la epilepsia? Hasta hace poco, solo podíamos detectar la neuroinflamación examinando cerebros post mortem o mediante el análisis de muestras de tejido quirúrgico. La obtención de imágenes dirigidas de los principales actores involucrados en la neuroinflamación puede complementar la variedad de herramientas de imagen actualmente utilizadas para delimitar los bordes del tejido epiléptico en posibles candidatos a cirugía (Koepp et al., 2017; Sharma et al., 2020). Si la neuroinflamación es indicativa de la epileptogénesis, la obtención de imágenes de la neuroinflamación también podría permitir a los clínicos monitorear la progresión de la enfermedad y determinar el tratamiento óptimo. Aunque disponemos de varias herramientas para estudiar la neuroinflamación en humanos, aún se encuentran en sus primeras etapas y requieren avances tecnológicos adicionales antes de que sean lo suficientemente fiables y precisas como para influir en la toma de decisiones clínicas.

La neuroinflamación se ha estudiado ampliamente en la epilepsia, pero esta línea de investigación apenas está comenzando a explorar la neurobiología de las crisis no epilépticas psicógenas. Por lo tanto, el desarrollo de herramientas avanzadas de neuroimagen y medicamentos anti-neuroinflamatorios puede ser crucial para ambas enfermedades. A medida que el campo avanza, será emocionante ver cómo el estrés en la infancia, la neuroinflamación, las lesiones cerebrales y los factores que aún no se han considerado (o descubierto) influyen en el desarrollo de las CPNE.

Quizás algún día, en un futuro lejano, sepamos lo suficiente como para prevenir que los pacientes tengan estas convulsiones en primer lugar. ¡Eso sería un avance significativo en la atención médica!

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Escrito por Ayushe Sharma y Christina Mueller
Ilustrado por Sumana Shrestha
Traducido por Isha Das
Editado por Caitlin Goodpaster y Talia Oughourlian
Editado en español por Franz Jaron, Ida Parry, Lena Lange, Giorgia Salani

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