¿Cambiará el nuevo medicamento para el Alzheimer nuestra forma de abordar esta enfermedad?

Escrito por Diana Ortega Cruz

En junio de 2021, Estados Unidos aprobó el uso de aducanumab, el primer medicamento para tratar la Enfermedad de Alzheimer (EA) que actúa sobre uno de sus principales procesos biológicos (Tampi et al., 2021). Esta aprobación no sería tan reseñable si los tratamientos existentes hasta la fecha pudieran frenar la evolución de la EA, o si alguno de los otros miles de fármacos probados en ensayos clínicos hubiera tenido éxito en las últimas décadas (Cummings et al., 2019). En este contexto, otro dato sorprendente es que, a pesar de ser aprobado por la FDA, el órgano regulador de medicamentos en EE. UU., los ensayos con aducanumab no mostraron una gran mejoría clínica. Las preguntas surgen solas: ¿Por qué se aprobó este medicamento? ¿Beneficiará a las personas que padecen la enfermedad? ¿Marcará un punto de inflexión en la forma en que abordamos y entendemos la EA?

Como seguramente sabes, el Alzheimer es la forma más común de demencia, caracterizado principalmente por la pérdida de memoria. A medida que avanza la enfermedad, esta pérdida empeora y aparecen otros problemas de orientación y expresión, llevando a una gran dependencia del paciente en otras personas. Como en la mayoría de las enfermedades humanas, no existe una única causa de la EA, sino que la probabilidad de desarrollarla está influenciada por una serie de factores de riesgo. La edad es el principal factor de riesgo para la EA, y ante el envejecimiento de la población, el número de personas que la padecen va en aumento (Alzheimer’s Association, 2020). En cuanto a su neurobiología, la EA se caracteriza por la acumulación de dos tipos de proteínas en el cerebro: placas de la proteína beta-amiloide y ovillos neurofibrilares de la proteína tau (puedes conocer más detalles en este artículo anterior- por el momento disponible en Inglés). Aducanumab, el medicamento aprobado recientemente, está diseñado para reconocer y eliminar las placas del primero de estos dos tipos.

Aducanumab, el medicamento aprobado recientemente, está diseñado para reconocer y eliminar las placas del primero de estos dos tipos.

Aducanumab pertenece a una clase de medicamentos conocidos como monoclonal antibodies Se han desarrollado fármacos de este tipo de fármacos para tratar numerosas enfermedades en los últimos 30 años. Pero, ¿qué es is un anticuerpo monoclonal? Los anticuerpos son proteínas producidas por nuestro sistema inmunitario que reconocen y se unen a agentes invasores para neutralizarlos. Los científicos han aprovechado esta propiedad para desarrollar anticuerpos que reconozcan moléculas de interés, como por ejemplo una proteína responsable de una enfermedad, para guiar a las células inmunitarias a su destrucción. De esta aplicación deriva el nombre de anticuerpos monoclonales, un conjunto de anticuerpos producidos por un solo clon de células, lo que significa que todos los anticuerpos serán idénticos.

Se han desarrollado y aprobado anticuerpos monoclonales para tratar la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, algunos tipos de cáncer e incluso para prevenir el rechazo a trasplantes (Singh et al., 2018). Aducanumab, el protagonista de este artículo, se compone de anticuerpos monoclonales diseñados para unirse y eliminar las placas de beta-amiloide, cuya presencia se ha asociado con los síntomas cognitivos del Alzheimer (Snitz et al., 2015; Sperling et al., 2019). Sin embargo, no se ha encontrado una relación directa entre la cantidad de amiloide presente en el cerebro y el deterioro cognitivo, y algunos estudios han sugerido una relación más clara con la patología tau (Huber et al., 2018). En los últimos años se han desarrollado varios fármacos basados en anticuerpos monoclonales para eliminar tanto las placas de beta-amiloide como las de tau (Doody et al., 2014; Hoskin et al., 2019; Vandenberghe et al., 2016). Aducanumab ha sido el primero de este tipo en superar el proceso de aprobación.

Aducanumab ha sido el primero de este tipo en superar el proceso de aprobación.

¿Cómo consiguió aducanumab superar esta meta? Biogen, la empresa productora del fármaco, realizó dos ensayos clínicos independientes, incluyendo aproximadamente 3300 participantes en total (Tampi et al., 2021). Se incluyó a pacientes de entre 50 y 85 años en fases tempranas de EA y con presencia de placas de beta-amiloide (confirmada mediante una técnica de imagen médica llamada tomografía por emisión de positrones TEP). Ambos estudios mostraron una clara reducción de placas amiloides en el cerebro en los pacientes tratados. Sin embargo, solo uno de los dos estudios encontró una mejora en la capacidad cognitiva, y ésta fue demasiado pequeña para ser notable para los cuidadores de los pacientes (Andrews et al., 2019). Aducanumab fue rechazado originalmente debido a los resultados contradictorios entre ambos estudios. Aproximadamente un año después, su evaluación fue reabierta y aducanumab recibió una «aprobación acelerada», una vía aplicable a medicamentos para enfermedades graves que aportan una ventaja significativa sobre los tratamientos existentes. Sin embargo, debido a la falta de certeza en los efectos cognitivos de este fármaco, sus efectos secundarios (principalmente dolor de cabeza y pequeñas hemorragias) y a la evaluación desfavorable de la mayoría de los miembros del comité de evaluación, se han producido numerosas reacciones desde la comunidad científica, muchas en contra de esta aprobación.

Aunque las circunstancias de esta aprobación puedan resultar confusas, este paso podría abrir perspectivas positivas. En primer lugar, considerando el carácter crónico de la EA, comenzando a desarrollarse su patología años antes de que aparezcan los síntomas (Masters et al., 2015), este tratamiento anti-amiloide podría conferir beneficios a largo plazo, no detectables en un ensayo clínico de año y medio. Actualmente, aducanumab está indicado para personas en fases tempranas de EA, la población estudiada en los ensayos, y su uso continuado revelará si retrasa el deterioro cognitivo a lo largo de los años. De ser así, podría abrirse la posibilidad de tratar a personas mayores que tengan placas amiloides pero sin síntomas cognitivos, para evitar que estos síntomas lleguen a aparecer. Además, este tratamiento allana el camino para la aprobación de fármacos similares dirigidos a otros mecanismos de la enfermedad, como la patología de la proteína tau. Dada la complejidad de la EA, los tratamientos personalizados y combinados frente a varias patologías pueden ser clave para frenar su progresión. Por ello, seguir los efectos de aducanumab a largo plazo mejorará nuestra comprensión de la enfermedad y nos ayudará a avanzar hacia la mejor estrategia de tratamiento.

Por ello, seguir los efectos de aducanumab a largo plazo mejorará nuestra comprensión de la enfermedad y nos ayudará a avanzar hacia la mejor estrategia de tratamiento.

Una respuesta breve a nuestra pregunta del título sería que aún no sabemos si aducanumab cambiará nuestras perspectivas en el tratamiento de la EA. Una respuesta más completa es que la aprobación de aducanumab por la FDA debe entenderse en el contexto del problema social y sanitario que representa esta enfermedad. Y más aún, si consideramos no solo la EA, sino también otras patologías relacionadas con la demencia que comúnmente coexisten con la patología de la EA, se complica aún más este panorama. Nuestro objetivo es llegar a un futuro con un diagnóstico y tratamiento de estas patologías específico para cada paciente, un objetivo que también perseguimos frente al cáncer. Contar con un tratamiento contra una de las patologías de la EA podría ser un primer paso hacia ese objetivo. En los próximos años, veremos si aducanumab es un arma adecuada para cambiar el curso de la EA y, con suerte presenciaremos la aprobación de nuevos tratamientos que actúen en otros frentes de la enfermedad.

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Escrito por Diana Ortega Cruz
Imagen por Sarah Barron
Corrigieron por Lauren Wagner y Carolyn Amir
Translated by Diana Ortega Cruz

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Imagen creada en www.Biorender.com

Referencias
Alzheimer’s Association. (2020). 2020 enfermedad de Alzheimer facts and figures. Alzheimer’s & Dementia, 16(3), 391–460. https://doi.org/10.1002/ALZ.12068

Andrews, J. S., Desai, U., Kirson, N. Y., Zichlin, M. L., Ball, D. E., & Matthews, B. R. (2019). Disease severity and minimal clinically important differences in clinical outcome assessments for Alzheimer’s disease clinical trials. Alzheimer’s & Dementia (New York, N. Y.), 5, 354–363. https://doi.org/10.1016/J.TRCI.2019.06.005

Cummings, J., Feldman, H. H., & Scheltens, P. (2019). The “rights” of precision drug development for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Research & Therapy 2019 11:1, 11(1), 1–14. https://doi.org/10.1186/S13195-019-0529-5

Doody, R. S., Thomas, R. G., Farlow, M., Iwatsubo, T., Vellas, B., Joffe, S., Kieburtz, K., Raman, R., Sun, X., Aisen, P. S., Siemers, E., Liu-Seifert, H., & Mohs, R. (2014). Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine, 370(4), 311–321. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1312889

Hoskin, J. L., Sabbagh, M. N., Al-Hasan, Y., & Decourt, B. (2019). Tau immunotherapies for Alzheimer’s disease. Expert Opinion on Investigational Drugs, 28(6), 545–554. https://doi.org/10.1080/13543784.2019.1619694

Huber, C. M., Yee, C., May, T., Dhanala, A., & Mitchell, C. S. (2018). Cognitive Decline in Preclinical Alzheimer’s Disease: Amyloid-Beta versus Tauopathy. Journal of Alzheimer’s Disease, 61(1), 265–281. https://doi.org/10.3233/JAD-170490

Masters, C. L., Bateman, R., Blennow, K., Rowe, C. C., Sperling, R. A., & Cummings, J. L. (2015). Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers 2015 1:1, 1(1), 1–18. https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.56

Singh, S., Tank, N., Dwiwedi, P., Charan, J., Kaur, R., Sidhu, P., & Vinay, K. (2018). Monoclonal antibodies. A review. Current Clinical Pharmacology, 13(2), 85–99. https://doi.org/10.2174/1574884712666170809124728

Snitz, B. E., Weissfeld, L. A., Cohen, A. D., Lopez, O. L., Nebes, R. D., Aizenstein, H. J., McDade, E., Price, J. C., Mathis, C. A., & Klunk, W. E. (2015). Subjective Cognitive Complaints, Personality and Brain Amyloid-beta in Cognitively Normal Older Adults. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 23(9), 985–993. https://doi.org/10.1016/J.JAGP.2015.01.008

Sperling, R. A., Mormino, E. C., Schultz, A. P., Betensky, R. A., Papp, K. V., Amariglio, R. E., Hanseeuw, B. J., Buckley, R., Chhatwal, J., Hedden, T., Marshall, G. A., Quiroz, Y. T., Donovan, N. J., Jackson, J., Gatchel, J. R., Rabin, J. S., Jacobs, H., Yang, H. S., Properzi, M., … Johnson, K. A. (2019). The impact of amyloid-beta and tau on prospective cognitive decline in older individuals. Annals of Neurology, 85(2), 181–193. https://doi.org/10.1002/ANA.25395

Tampi, R. R., Forester, B. P., & Agronin, M. (2021). Aducanumab: evidence from clinical trial data and controversies. Drugs in Context, 10. https://doi.org/10.7573/DIC.2021-7-3

Vandenberghe, R., Rinne, J. O., Boada, M., Katayama, S., Scheltens, P., Vellas, B., Tuchman, M., Gass, A., Fiebach, J. B., Hill, D., Lobello, K., Li, D., McRae, T., Lucas, P., Evans, I., Booth, K., Luscan, G., Wyman, B. T., Hua, L., … Black, R. S. (2016). Bapineuzumab for mild to moderate Alzheimer’s disease in two global, randomized, phase 3 trials. Alzheimer’s Research and Therapy, 8(1), 1–13. https://doi.org/10.1186/s13195-016-0189-7

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