La pesadilla ineludible del insomnio familiar fatal

Artículo original: The Inescapable Nightmare of Fatal Familial Insomnia Sean Noah

Traducido por Estefany Ochoa

Una maldición familiar

A principios de la década de 1980, un médico italiano estaba investigando una enfermedad misteriosa y terrible que había afectado a su familia durante mucho tiempo.

«El insomnio familiar fatal es extremadamente raro: La enfermedad solo se ha reportado en cuarenta grupos familiares en todo el mundo. Pero para cualquier persona afligida, la enfermedad es una sentencia de muerte».

En generaciones anteriores, esta enfermedad había matado al menos a trece de sus parientes. La aflicción no se extendió a la población en general, solo arruinó su árbol genealógico.

Incluso a pesar de su formación médica y científica, el médico no podía evitar sentir que esta aflicción era una maldición en lugar de una enfermedad, tanto por su confinamiento en su familia como por el carácter insidioso de su síntoma delator: quienes padecían la enfermedad invariablemente sufrían un insomnio absoluto e intratable. A pesar de la fatiga extrema, cada uno perdió la capacidad de dormir, para finalmente sucumbir a la desintegración fulminante de sus funciones corporales normales después de meses de insomnio total. La investigación de este médico fue la primera vez que la medicina moderna se topó con una enfermedad rara que ahora se conoce como insomnio familiar fatal.

Una advertencia a los lectores: La historia que sigue no tiene un final feliz.

 

El análisis del caso italiano

En 1983, el médico trajo a un familiar cercano al Hospital Neurológico de la Universidad de Bolonia cuando notó síntomas incipientes de esta enfermedad familiar. Al ingresar al hospital el paciente se encontraba en buen estado de salud general, pero sufría de insomnio nocturno, logrando dormir sólo dos o tres horas por noche. El médico sabía que este insomnio parcial marcaba el comienzo de un deterioro lento y progresivo, y esperaba que un estudio minucioso en un centro neurológico dilucidara la causa subyacente de la afección y produjera la cura tan urgentemente necesaria para liberar a su familia de las garras de la aflicción maldita.

Una evaluación del paciente reveló dificultad para hablar, pupilas contraídas con sensibilidad disminuida a los cambios de iluminación y temblor en ambos brazos. Cuando se dejaba solo, el paciente caía en un estupor, respiraba irregularmente e interpretaba cuadros oníricos con gestos complejos y decididos. Estos sueños lúcidos se disipaban con una estimulación suave, que a su vez hacía volver al paciente en sí. Pudo cooperar con los médicos y realizar las tareas de la evaluación neurológica. Se intentaron numerosos tratamientos, pero no lograron aliviar los síntomas y la condición del paciente siguió empeorando.

Un mes después de la aparición de los leves, pero preocupantes síntomas neurológicos, el continuado colapso autonómico del paciente ahora produjo dificultad urinaria y estreñimiento, flujo mucoso significativo en la cavidad nasal, secreción incontrolable de sudor y lágrimas, y temperatura corporal elevada. Al paso de otro mes, el sueño del paciente se deterioró hasta solo dormir una hora por noche y, a menudo, lo perturbaban sueños aparentemente vivos que se interpretaban físicamente y, a veces, agresivamente.

Al cabo de un mes más, todo el sueño normal había desaparecido por completo. Los registros electroencefalográficos del cuero cabelludo del paciente realizados durante los períodos de vigilia, así como durante los sueños lúcidos, carecían de las señales características del sueño.

«A pesar de los mejores esfuerzos de todos los médicos, nada pudo hacer que el paciente se durmiera».

El paciente se encontraba atrapado con más frecuencia en sueños lúcidos que solo podían disiparse agarrándolo con firmeza y sacudiéndolo vigorosamente. El paciente sufría de fatiga severa y su habla se volvió incomprensible. Seis meses después del inicio de los síntomas y de tres meses de insomnio total, sus síntomas autonómicos empeoraron y su capacidad cognitiva disminuyó gravemente. No podía comer ni controlar su excreción y respiraba de forma irregular y ruidosa. Su presión arterial y frecuencia cardíaca se elevaron a niveles peligrosos. Aunque podía cooperar con sus examinadores neurológicos, estaba desorientado, confundido, y era ininteligible e incapaz de realizar tareas simples.  A pesar de los mejores esfuerzos de todos los médicos, nada pudo hacer que el paciente se durmiera.

Ocho meses después de la aparición de los síntomas, los médicos habían probado casi todas las opciones farmacológicas imaginables en un esfuerzo por aliviar parte del sufrimiento del paciente, pero ninguno de los medicamentos alivió los síntomas ni produjo sueño. La administración intravenosa del barbitúrico tiopental, uno de los anestésicos generales más confiables en nuestro arsenal de fármacos, indujo un estado similar al coma en el paciente, para gran alivio de los médicos. Pero cuando examinaron la actividad electroencefalográfica del paciente en este estado catatónico, los médicos vieron claramente que el paciente no estaba durmiendo sino simplemente atrapado en un estupor lúcido. Consternados por un fracaso tras otro, los médicos buscaron desesperadamente nuevas opciones a medida que el paciente avanzaba por las etapas finales de la disfunción autonómica. No surgieron tales opciones.

En las etapas finales de su enfermedad, el paciente sufría episodios de gritos, contorsiones y espasmos musculares generalizados. Ya no se comunicaba y tenía mucha fiebre. Sus pulmones se llenaron lentamente de líquido y murió poco después, nueve meses después del inicio de los síntomas. A pesar de los máximos esfuerzos de todos los médicos, nada pudo hacer que el paciente se durmiera.

El insomnio familiar fatal

Hasta el día de hoy, el insomnio familiar fatal sigue siendo incurable, y cada caso sigue un patrón estereotípico de síntomas clínicos y patológicos, que termina con la muerte del paciente. Los síntomas clínicos de la enfermedad son una progresión a través del insomnio intratable junto con trastornos autonómicos severos y signos motores, que culminan en demencia y estupor vegetativo.

«…los investigadores han relacionado el insomnio familiar fatal con una clase de condiciones llamadas enfermedades priónicas, y ahora creen que la enfermedad está completamente determinada genéticamente…»

Los síntomas patológicos de la enfermedad, evaluados post mortem, incluyen la dilatación anormal del corazón y el bazo, la degeneración de las glándulas suprarrenales y la pérdida de casi todas las neuronas grandes en los núcleos anteroventrales y mediodorsales del tálamo en el centro del cerebro. Curiosamente, ninguna de las otras áreas del cerebro se ven afectadas.

El caso del paciente italiano siguió de cerca este patrón característico de síntomas, y su fallecimiento siguió el curso de tiempo típico: sus síntomas comenzaron a los 53 años, consistente con la edad promedio de aparición de la enfermedad entre los casos observados: 49,3 años. Y su enfermedad progresó durante nueve meses, acorde con la duración promedio de los síntomas hasta la muerte: 12,5 meses.

El insomnio familiar fatal es extremadamente raro: la enfermedad solo se ha reportado en cuarenta grupos familiares en todo el mundo. Pero para cualquier persona afligida, la enfermedad es una sentencia de muerte.

El vínculo con las enfermedades priónicas

A través de evaluaciones post mortem del tejido cerebral atrofiado y la secuenciación genética dentro de las familias afectadas, los investigadores han relacionado el insomnio familiar fatal con una clase de condiciones llamadas enfermedades priónicas, y ahora creen que la enfermedad está completamente determinada genéticamente por una sola mutación en el  gen de la proteína PrP en el cromosoma 20 (en humanos), que transforma las proteínas PrP normales en unos gemelos patológicos malévolos llamados priones. Los priones son proteínas que pueden ser infecciosas y que se autorreplican como los virus, pero sin ningún componente genético. Sencillamente, es la forma de la proteína la que puede inducir a otras proteínas similares a replegarse en esta misma configuración patológica, convirtiéndolas así en nuevos priones y perpetuando el ciclo de reconfiguración proteica.

El descubrimiento y estudio de tales enfermedades priónicas ocurrió antes de la caracterización del insomnio familiar fatal. En 1957, 26 años antes de que se detectara por primera vez el insomnio familiar fatal en una clínica moderna, unos antropólogos australianos en Papua Nueva Guinea se encontraron con el kuru, una enfermedad debilitante, ampliamente difundida y endémica del pueblo indígena Fore. Los afectados por esta enfermedad inicialmente sufrían episodios de debilidad y temblores, seguidos de escalofríos violentos, infección o neumonía. En 1961 se inauguró un hospital en Papua Nueva Guinea para estudiar la enfermedad. Las evaluaciones post mortem de los cerebros de los pacientes con kuru revelaron un patrón peculiar de atrofia que plagaba el tejido neural de la corteza cerebral con formaciones esponjosas agujereadas. Aunque el kuru estaba muy extendido entre el pueblo Fore, nunca se transmitió a los antropólogos o investigadores médicos que trabajaron con los pacientes. Basándose en esta pista, los investigadores descubrieron que el kuru se transmitía directamente entre individuos mediante el canibalismo ritual.

Las enfermedades transmisibles con patrones fenotípicos similares de degeneración neural esponjosa, como la tembladera en las cabras y ovejas, y la caquexia crónica en los ciervos y alces, pronto se caracterizaron como encefalopatías espongiformes transmisibles. Una vez que reconocieron patrones similares de deterioro cerebral en estas condiciones dispares, los investigadores se dieron cuenta de que estaban lidiando con una nueva clase de enfermedad y comenzaron a buscar los misteriosos agentes causales. Se descartó la posibilidad de un agente viral; el curso prolongado de la incubación y la manifestación de los síntomas era inconsistente con los mecanismos virales y, además, nunca se aisló experimentalmente un virus relacionado con estas enfermedades. Se propuso una hipótesis de proteína autorreplicante, y los agentes se denominaron «priones» como abreviatura del término «partículas proteicas infecciosas». La idea de que un material biológico desprovisto de ácidos nucleicos podía proliferarse inicialmente provocó escepticismo en la comunidad científica porque parecía contradecir el dogma central de la biología: que el comportamiento de los ácidos nucleicos es el mecanismo esencial por el cual los organismos vivos transmiten la información genética entre generaciones. Sin embargo, se idearon y publicaron posibles mecanismos de replicación, y la hipótesis del prión cobró impulso.

Las encefalopatías espongiformes transmisibles ahora se aceptan como enfermedades priónicas. Estas enfermedades provocan la muerte neuronal y la transformación a gran escala del tejido neural sano en una masa esponjosa inútil. Los priones no provocan una respuesta inmunológica y no son susceptibles a los métodos normales del cuerpo para descomponer las proteínas desobedientes. Pueden transmitirse entre individuos, como en el kuru endémico de Papua Nueva Guinea, o entre especies, como en el caso de la encefalopatía espongiforme bovina, más conocida como enfermedad de las vacas locas.

Se desconoce el mecanismo preciso del daño tisular por priones patológicos. E igual de desconcertante es el hecho de que las neuronas sanas de los mamíferos estén plagadas de versiones no patológicas de estas proteínas llamadas priones celulares, cuya importancia fisiológica también es enigmática. Las proteínas priónicas celulares son estructuralmente distintas de sus contrapartes patológicas, hasta al nivel de los componentes básicos que constituyen las proteínas, y no son infecciosas.

No está claro si la acumulación de priones infecciosos mal plegados daña el tejido directamente o por medios indirectos; por decir, si los priones celulares normalmente actúan para proteger a las neuronas del daño, la disminución de la forma funcional haría que una célula fuera susceptible a procesos neurodegenerativos ajenos.

La mayoría de los casos encontrados de encefalopatías espongiformes, como la enfermedad de las vacas locas, son infecciosos y se propagan por transmisión directa de proteínas mal plegadas entre huéspedes. Sin embargo, la existencia de casos espontáneos y familiares de encefalopatías espongiformes sugiere que estas enfermedades también pueden tener etiologías genéticas, donde los genes del portador codifican una forma mal plegada de proteína priónica. La expresión de este genotipo mutante puede producir la totalidad de las proteínas mal plegadas directamente, o a su vez, inducir a las proteínas correctamente plegadas expresadas por otros medios a cambiar su conformación a la forma patológica.

Misterios desconcertantes y preguntas sin respuesta

A pesar de la caracterización del prión, los numerosos estudios de casos detallados, las disecciones de tejido post mortem y de teorías plausibles, todavía sabemos muy poco sobre el insomnio familiar fatal. Los síntomas de la enfermedad plantean muchas preguntas seductoras. Por nombrar algunas: ¿Las disfunciones autonómicas son causadas directamente por la pérdida de sueño? ¿Cuál es el papel del tálamo en el sueño normal y por qué la degeneración del tálamo interrumpe el sueño? ¿Cuál es el papel del sueño en la homeostasis? ¿Cuáles son las cualidades de los sueños lúcidos que se observan en quienes padecen esta enfermedad? Desafortunadamente, incluso respondiendo estas preguntas básicas nos mantendría lejos de tratamientos confiables para los síntomas de esta trágica enfermedad. El papel preciso del sueño en la homeostasis de un organismo es un tema de debate y especulación en curso en las comunidades tanto científica como médica, y hasta que logremos un conocimiento más completo, el insomnio familiar fatal seguirá siendo un recordatorio espantoso de lo poco que entendemos algunos de los fenómenos neurales más básicos.

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Escrito por Sean Noah
Traducido por Estefany Ochoa

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Autor

Sean Noah

Sean es investigador postdoctoral en el Centro para la Ciencia de los Psicodélicos de la Universidad de California en Berkeley (UC Berkeley). Estudia el vínculo entre cómo los psicodélicos cambian la actividad neuronal en la corteza visual y sus efectos sobre la percepción visual. Recibió su doctorado de la Universidad de California en Davis (UC Davis), donde estudió los mecanismos neurales de la atención visual.

Traductor

Estefany Ochoa
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Sean Noah

Sean is a postdoctoral researcher at the UC Berkeley Center for the Science of Psychedelics. He studies the link between how psychedelics change neural activity in visual cortex and their effects on visual perception. He received his PhD from UC Davis, where he studied the neural mechanisms of visual attention.

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